From Thalidomide Tragedy to Chiral Pharmaceuticals / Từ Thảm kịch Thalidomide đến Dược phẩm Chiral

The Thalidomide drug tragedy in 1950s startled scientists to realize the great significance of “chiral molecules”, a discovery by Louis Pasteur leading to Pasteur’s Law in 1848. The more you learn from Thalidomide tragedy, the better you understand the revolution in modern pharmacology and the more you realize how profound Pasteur’s discoveries are.

Thảm kịch thuốc Thalidomide những năm 1950 khiến các nhà khoa học giật mình nhận ra tầm quan trọng lớn lao của “các phân tử chiral”, một khám phá của Louis Pasteur dẫn đến Định luật Pasteur năm 1848. Càng học hỏi từ thảm kịch Thalidomide, bạn càng hiểu rõ cuộc cách mạng trong dược lý học hiện đại và càng nhận thấy khám phá của Pasteur sâu sắc như thế nào.

Điều kỳ lạ là sự sống “ưa” bất đối xứng – phân tử của sự sống chỉ tồn tại trong tự nhiên dưới dạng một phân tử chiral trong hai đồng phân đối xứng gương có thể có. Đó là thông điệp được gửi đi từ Định luật Pasteur về tính bất đối xứng của sự sống, do Louis Pasteur khám phá ra từ năm 1848. Nhưng mãi cho tới những năm 1950 các nhà dược lý học vẫn không để tâm tới định luật này. Sự chậm trễ này đã dẫn tới thảm kịch thuốc Thalidomide – một hỗn hợp racemic chứa 2 loại phân tử chiral đối xứng gương với nhau với số lượng cân bằng phải/trái = 50/50, trong đó đồng phân trái là thủ phạm dẫn tới thảm kịch. Ngay lập tức, bài học từ thảm kịch Thalidomide châm ngòi cho cuộc cách mạng trong dược lý học và công nghiệp dược phẩm hiện đại: loại trừ đồng phân có hại và chỉ chế tạo ra những dược phẩm chiral bất đối xứng, tức là dược phẩm chỉ có một đồng phần duy nhất có ích lợi!

Để hiểu câu chuyện này, trước hết phải hiểu rõ khái niệm “chiral”, và hiểu bản thông điệp mà Định luật Pasteur gửi tới chúng ta.  

CHIRAL LÀ GÌ?

Một hình hay một vật thể “chiral” là một hình bất đối xứng sao cho nó và hình đối xứng gương của nó không chồng khít lên nhau[1].

Thí dụ: Hai bàn tay là những hình/vật “chiral” điển hình. Hình trụ là không-chiral. Trong thực tế có rất nhiều hình/vật chiral và cũng có rất nhiều hình/vật không-chiral.

Hầu hết các phân tử sinh học đều là các phân tử chiral, vì chúng bất đối xứng và không chồng khít lên hình đối xứng gương của nó. Thí dụ: phân tử đường, phân từ acid amin (cấu thành protein), nucleotide (cấu thành DNA) … đều là phân tử chiral!

Nhiều dược phẩm hiện đại là những hợp chất chứa đựng các phân tử chiral nên được gọi là “thuốc chiral / dược phẩm chiral” (chiral drugs / chiral pharmaceuticals). Thuốc chiral đã và đang tạo nên cuộc cách mạng trong dược phẩm hiện đại.

Giống như 2 bàn tay gồm bàn tay phải và bàn tay trái, một phân tử chiral cùng với phân tử đối xứng gương của nó cũng tạo thành một cặp đối xứng bao gồm một phân tử thuận phải (right-handed, ký hiệu là D: dextrorotatory) và một phân tử thuận trái (left-handed, ký hiệu là L: levorotatory).

Một hợp chất chứa đựng cả 2 dạng phân tử phải và trái với số lượng cân bằng (tỷ lệ 50/50) được gọi là một “hỗn hợp racemic”. Hai phân tử đối xứng gương trong hỗn hợp racemic được gọi là các đồng phân đối hình (enantiomers). Bàn tay phải có thể ví von như “đồng phân đối hình” của bàn tay trái và ngược lại!

Trong thực tế có nhiều hợp chất racemic khác nhau, nhưng cũng có nhiều hợp chất không racemic, tức là hợp chất chiral chỉ chứa một dạng phân tử chiral duy nhất, hoặc thuận trái, hoặc thuận phải.

Thí dụ, tất cả các acid amin tạo nên protein đều là phân tử thuận trái, trong khi đó, tất cả các nucleotide tạo nên DNA đều là phân tử thuận phải …

Năm 1848, Pasteur đã khám phá ra rằng acid paratartaric (do con người chế tạo ra) là một hợp chất racemic, bao gồm 2 đồng phân đối hình với tỷ lệ cân bằng trái/phải 50/50. Tại sao vậy? Vì trong điều kiện phản ứng hóa học không có định hướng (không có điều khiển), xác suất để xuất hiện đồng phân trái và đồng phân phải là như nhau!

Trong khi đó, Pasteur cũng khám phá ra rằng acid tartaric (chiết xuất từ nho, đại diện cho sự sống) là một hợp chất chỉ có một loại phân tử chiral duy nhất thuận trái. 

Pasteur mở rộng nghiên cứu ra nhiều hợp chất khác, và ông đi tới kết luận quan trọng: Tính bất đối xứng là đặc trưng phân biệt sự sống với vật chất vô sinh. Đó chính là Định luật Pasteur, với nội dung cụ thể:

Vật chất vô sinh luôn chứa 2 đồng phân đối xứng gương với nhau với tỷ lệ cân bằng trái/phải 50/50, và do đó được coi là đối xứng, trong khi vật chất sống chỉ chứa một loại phân tử chiral duy nhất, hoặc trái, hoặc phải, được coi là bất đối xứng!

Nói cách khác, sự sống “ưa” bất đối xứng. Vì thế chúng ta “ưa” thức ăn và dược phẩm bất đối xứng! Đó chính là điều mà dược lý học hiện đại khám phá ra.

Hãy nghe Wikipedia nói về điều này:

Trong sinh vật, người ta thường chỉ tìm thấy một trong hai đồng phân đối hình của một hợp chất chiral. Vì lý do đó, những sinh vật tiêu thụ hợp chất chiral thường chỉ có thể chuyển hóa một trong các đồng phân đối hình của nó. Vì lý do tương tự, hai đồng phân đối hình của dược phẩm chiral thường có hiệu lực hoặc tác dụng rất khác nhau[2].

Kết luận đó là một “quả trứng vàng” đẻ ra từ những nghiên cứu của Louis Pasteur!

Nhưng quả trứng vàng ấy không ngẫu nhiên ra đời. Mọi chuyện đều có duyên cớ. Duyên cớ ấy là thảm kịch Thalidomide.

THẢM KỊCH THALIDOMIDE

Thalidomide là một loại thuốc được phát triển vào những năm 1950 bởi công ty dược phẩm Tây Đức Chemie Grünenthal. Ban đầu nó được dùng như một loại thuốc giảm đau hoặc thuốc an thần, nhưng rồi nhanh chóng được sử dụng để điều trị một loạt các bệnh khác, bao gồm cảm lạnh, cúm, buồn nôn và ốm nghén ở phụ nữ mang thai.

Thalidomide được cấp phép chính thức vào tháng 7 năm 1956 để bán tự do ở Đức mà không cần kê đơn bác sĩ.

Nối tiếp theo Đức, ngày càng có nhiều công ty dược phẩm trên thế giới bắt đầu sản xuất và tiếp thị loại thuốc này theo giấy phép của Chemie Grünenthal. Vào giữa những năm 1950, 14 công ty dược phẩm đã tiếp thị thalidomide ở 46 quốc gia với ít nhất 37 tên thương mại khác nhau.

Năm 1958, thalidomide được sản xuất tại Vương quốc Anh bởi công ty The Distillers Company (Biochemicals) Ltd, với các thương hiệu Distaval, Tensival, Valgraine và Asmaval. Quảng cáo của họ tuyên bố rằng “Thuốc Distaval có thể được sử dụng hoàn toàn an toàn cho phụ nữ có thai và cho con bú mà không ảnh hưởng xấu đến mẹ hoặc con”. Thuốc được kê đơn cho một loạt bệnh bao gồm viêm phổi, cảm lạnh, cúm, và để giảm triệu chứng buồn nôn thường gặp trong thời kỳ đầu mang thai.

Một quốc gia duy nhất không chấp thuận thalidomide là Hoa Kỳ. Thuốc bị Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ từ chối việc tiếp thị và phân phối, vì có báo cáo cho biết một số bệnh nhân trên thế giới bị tổn thương thần kinh ở tay, chân sau khi sử dụng Thalidomide kéo dài. Dược sĩ Frances Oldham Kelsey thuộc Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm yêu cầu Công ty phân phối thuốc của Mỹ phải cung cấp bằng chứng lâm sàng để bác bỏ báo cáo nói trên. Nhưng Công ty này không cung cấp bằng chứng, do đó Thalidomide bị từ chối ở Mỹ.

Thật may mắn cho người Mỹ vì nhờ những dược sĩ liêm chính như Frances Oldham Kelsey mà nước Mỹ tránh được một thảm kịch đã đi vào lịch sử y dược thế giới.    

Chỉ trong vài năm ngắn ngủi Thalidomide có mặt trên thị trường, ước tính đã có hơn 10.000 trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng bởi thuốc này trên toàn thế giới. Trong đó:

Khoảng 50% đã chết trong vòng vài tháng sau khi được sinh ra.

Những trường hợp sống sót đều có những dị tật bẩm sinh nghiêm trọng – phổ biến nhất và dễ thấy nhất là cánh tay bị ngắn cũn cỡn, bàn tay không hoạt động được hoặc biến dạng, chưa kể những dị tật biểu lộ ít rõ ràng hơn như các dị tật ở mắt, ở tim, các ống dẫn lưu và đường tiết niệu bị biến dạng …

Những điều tra sau này mới để lộ ra tất cả những vụ bê bối, yếu kém trong việc quản lý dược phẩm. Ít ai có thể nghĩ rằng tại những quốc gia phát triển hạng nhất, việc thử nghiệm thuốc đã không được tiến hành theo những quy trình chặt chẽ trước khi được cấp phép sử dụng rộng rãi.   

Hơn nửa thế kỷ sau thảm kịch, tờ The Sydney Morning Herald[3] ở Úc ngày 28/07/2012 mới cho biết rằng có những tiết lộ cho thấy “phụ nữ Úc mang thai đã được sử dụng trong các thử nghiệm đầu tiên trên thế giới về loại thuốc này từ tháng 5 năm 1960, trước khi nó được thử nghiệm trên động vật mang thai. Một lá thư năm 1962 từ một giám đốc điều hành cho công ty Distillers Company (Biochemicals) phân phối thalidomide cho biết “không có thử nghiệm nào được thực hiện trên động vật mang thai trước khi Distaval được đưa ra thị trường”, tài liệu của tòa án cho thấy.”

Liệu có thể tin đó là sự thật không? Nếu có một lý do để bênh vực những người chịu trách nhiệm về thảm kịch Thalidomide trước tòa thì có lẽ đó là việc con người thường phải chờ đợi những bài học cay đắng từ thực tiễn thì mới tỉnh ngộ.    

Thật vậy, trong những năm 1950, các nhà khoa học không nhận thức được rằng tác dụng của thuốc có thể thấm qua hàng rào nhau thai và gây hại cho thai nhi trong bụng mẹ. Do đó việc sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai không được kiểm soát chặt chẽ. Trong trường hợp của thalidomide, không có xét nghiệm nào được thực hiện liên quan đến phụ nữ mang thai (!). Đây là bài học lớn đối với y khoa và dược khoa!

Vì loại thuốc này được buôn bán dưới nhiều tên gọi khác nhau ở 49 quốc gia, nên phải mất 5 năm các nhà khoa học mới khám phá ra mối liên hệ giữa thalidomide mà những phụ nữ mang thai đã sử dụng với tác động của thuốc lên con cái của họ. Cảnh báo của Chính phủ Vương quốc Anh mãi cho đến tháng 5 năm 1962 mới được đưa ra.

Một lý do nữa khiến cho việc khám phá này chậm trễ là do thai nhi có nhiều thay đổi trong quá trình phát triển. Chân, tay, các cơ quan nội tạng bao gồm não, thị lực và thính giác đều có thể bị ảnh hưởng.

Sau đó, người ta còn phát hiện ra rằng tác động của thuốc đến sự phát triển của thai nhi có liên quan đến thời điểm dùng thuốc trong thời kỳ mang thai, và tác động chỉ xảy ra trong khoảng thời gian từ 20 đến 37 ngày sau khi thụ thai. Sau đó, thalidomide không có tác dụng đối với thai nhi.

Một lý do khác nữa khiến cho việc xác định mối liên hệ giữa thalidomide với thai nhi gặp khó khăn là vì một số tổn thương do thuốc gây ra rất giống với tổn thương do một số bệnh di truyền ảnh hưởng đến chi trên hoặc chi dưới.

Lần đầu tiên mối liên hệ giữa thalidomide và tác động của nó đối với sự phát triển của thai nhi được thông báo công khai là một bức thư của một bác sĩ người Úc tên là William McBride đăng trên tạp chí y khoa nổi tiếng The Lancet năm 1961. Ngay sau đó, thuốc được công ty Chemie Grünenthal chính thức thu hồi vào ngày 26 tháng 11 năm 1961 và một vài ngày sau đó, vào ngày 2 tháng 12 năm 1961, các nhà phân phối ở Anh đã làm theo. Tuy nhiên, nó vẫn nằm trong nhiều tủ thuốc dưới nhiều tên gọi khác nhau.

Hiệp hội Thalidomide được thành lập vào năm 1962 bởi cha mẹ của những đứa trẻ bị ảnh hưởng bởi thuốc thalidomide. Mục đích ban đầu của Hiệp hội là cung cấp sự tương trợ giúp đỡ cho các nhạn nhân thalidomide và yêu cầu đền bù thiệt hại.

Năm 1968, công ty Chemie Grünenthal bị đưa ra xét xử ở Đức, nhưng công ty này đã giải quyết vụ việc ngoài tòa án bằng những thỏa thuận bồi thường cho các nạn nhân của Đức. Không ai bị kết tội vì bất kỳ tội ác nào.

Cùng năm đó, công ty Distillers Company của Anh cũng đạt được thỏa thuận bồi thường với các nạn nhân của thuốc ở Anh. Năm 1972, một chiến dịch được công bố rộng rãi do tờ Sunday Times dẫn đầu đã giúp đảm bảo một cuộc hòa giải đền bù nhiều hơn nữa cho trẻ em bị ảnh hưởng bởi thalidomide ở Anh.

Thảm kịch Thalidomide buộc các chính phủ và các cơ quan y tế phải xem xét lại các chính sách cấp phép dược phẩm của họ. Kết quả là ra đời những đạo luật và quy chế quản lý việc tiếp thị thuốc, việc thử nghiệm và phê duyệt thuốc chặt chẽ trên toàn thế giới.

Một thay đổi quan trọng là các loại thuốc dành cho con người sẽ không được chấp thuận nếu chỉ có những thử nghiệm trên động vật.

Đặc biệt, việc tiếp thị những loại thuốc dành cho phụ nữ mang thai phải cung cấp bằng chứng rằng chúng an toàn để sử dụng trong thai kỳ.

Việc tiếp cận dễ dàng không cần kê đơn đối với thalidomide là một kẽ hở lớn về quản lý thuốc. Bài học đó đã thúc đẩy nhiều quốc gia cải thiện việc phân loại và kiểm soát thuốc. Tại Vương quốc Anh, Đạo luật Thuốc năm 1968, được thông qua do bê bối thalidomide, đã phân biệt các loại thuốc: thuốc phải kê đơn bác sĩ, thuốc chỉ có ở hiệu thuốc và thuốc bán thông thường.

Chương trình Thẻ vàng được thiết lập để các bác sĩ chia sẻ những tác dụng phụ chưa từng biết trước đây của các loại thuốc do họ kê đơn. Hiện nay chương trình này đã được mở rộng để bất kỳ ai cũng có thể báo cáo tác dụng phụ.

Ở Anh, thalidomide chỉ được kê đơn bởi bác sĩ dưới sự kiểm soát chặt chẽ. Phụ nữ dùng thalidomide bắt buộc phải ngừa thai và thử thai thường xuyên. Nam giới cũng bắt buộc phải sử dụng biện pháp tránh thai khi dùng thalidomide. Những người được kê đơn thuốc thalidomide sẽ được tư vấn và nói về những rủi ro.

Điều rắc rối là bên cạnh việc gây ra thảm họa, thalidomide có tác dụng trị liệu trong một số trường hợp. Năm 1964, một bệnh nhân bệnh phong tại Bệnh viện Đại học Jerusalem’s Hadassah đã được dùng thuốc thalidomide khi các loại thuốc an thần và giảm đau khác không có tác dụng đối với anh ta. Bác sĩ của anh là Jacob Sheskin nhận thấy thalidomide có ảnh hưởng đến các triệu chứng bệnh phong của bệnh nhân. Trong vòng ba ngày, bệnh phong đã khỏi và các vết thương trên da lành lại. Khi bệnh nhân ngừng dùng thalidomide, bệnh phong trở lại. Thuốc dường như có thể ngăn chặn căn bệnh, mặc dù nó không phải là một phương pháp chữa bệnh. Kết quả là Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng việc sử dụng thalidomide cho bệnh phong vào năm 1967. Và sau những kết quả khả quan hơn, thalidomide đã được sử dụng làm thuốc điều trị bệnh phong ở nhiều quốc gia. Gần đây hơn, nó đã được sử dụng thành công để kiểm soát một số tình trạng liên quan đến AIDS, và như một loại thuốc điều trị ung thư như đa u tủy …

Tuy nhiên, việc sử dụng thalidomide vẫn còn gây nên tranh cãi vì lịch sử quá khứ đau thương do nó gây ra. Về mặt tâm lý, không ai muốn sử dụng nó nữa. Vì thế hiện nay thalidomide chỉ được sử dụng trong những trường hợp rất đặc biệt dưới sự kiểm soát chặt chẽ của bác sĩ.

Và dù cho thalidomide có tác dụng trong một số trường hợp kể trên, thảm kịch thalidomide vẫn đòi hỏi phải có câu trả lời rõ ràng về nguyên nhân dược lý dẫn tới cái chết hoặc dị tật bẩm sinh ở những thai nhi sống sót. 

Sau 5 năm nghiên cứu để xác định được mối liên hệ giữa thuốc thalidomide với tổn thương ở các thai nhi, các nhà khoa học cuối cùng cũng đã xác định được nguyên nhân của thảm kịch. Nguyên nhân này liên quan đến Định luật Pasteur về tính bất đối xứng của sự sống:

Thật vậy, sự sống “ưa” bất đối xứng, nhưng Thalidomide lại là một hỗn hợp racemic chứa 2 đồng phân đối hình với tỷ lệ cân bằng trái/phải 50/50, trong đó đồng phân trái là “thủ phạm” dẫn tới cái chết và dị tật bẩm sinh của thai nhi!

Đó là một khám phá cách mạng dẫn tới cuộc cách mạng trong công nghiệp dược phẩm ngày nay.

KHÁM PHÁ CÁCH MẠNG

Thật vậy, loại thuốc Thalidomide ban đầu được sản xuất và được bán ra thị trường trong những năm 1950 là một hỗn hợp racemic của 2 đồng phân đối xứng gương với nhau, một thuận tay phải, một thuận tay trái, với tỷ lên cân bằng trái/phải 50/50.

Trước khi thảm kịch xảy ra, các nhà dược học không chú ý tới sự khác biệt giữa hai đồng phân đó. Họ chỉ quan tâm tới công thức hóa học của thuốc. Về công thức hóa học, 2 dạng đồng phân hoàn toàn như nhau, chúng chỉ khác nhau ở cấu trúc không gian. Có nghĩa là trước khi thảm kịch Thalidomide xảy ra, các nhà dược học không chú ý tới cấu trúc không gian của các phân tử của thuốc. Họ không thấy có lý do gì để chú ý tới điều đó, mặc dù “hóa học lập thể” (stereochemistry) đã ra đời từ năm 1848 từ những công trình của Pasteur về phân tử bất đối xứng!

Hóa học lập thể là hóa học nghiên cứu cấu trúc không gian của phân tử, hiện nay đã và đang được ứng dụng để nghiên cứu các đặc trưng hình học không gian của các phân tử sinh học. Những khám phá gần đây nhất cho thấy sự sống là một thiết kế vô cùng phức tạp và kỳ diệu đến mức đáng kinh ngạc: phân tử của sự sống có cấu trúc tuân thủ những đặc trưng của hình học topo, nhằm thích ứng với những đòi hỏi của cơ chế di truyền. Tiến sĩ Vũ Hữu Như đã trình bày vấn đề này khá sâu sắc trong một bài báo nhan đề “Genetic Topological Space / Không gian Topo Di truyền học”[4], công bố trên trang PVHg’s Home ngày 08/09/2019.

Nhưng trong những năm 1950, không có nhà dược học nào bận tâm tới hóa học chiral, hóa học lập thể, và nhất là Định luật Pasteur về tính bất đối xứng của sự sống.

Tuy nhiên, thảm kịch Thalidomide đã làm thay đổi tất cả!

Thật vậy, chỉ sau khi thảm kịch xảy ra, việc truy cứu nguyên nhân mới đi tới một khám phá mang tính cách mạng:

Đồng phân thuận tay phải của Thalidomide có tác dụng trị liệu; trong khi đồng phân thuận trái không những không có tác dụng trị liệu, mà còn là nguồn gốc dẫn tới cái chết hoặc các dị tật bẩm sinh.

Điều đó có nghĩa là nếu tách các phân tử của Thalidomide thành 2 nhóm: một nhóm toàn các phân tử thuận phải, một nhóm toàn các phân tử thuận trái, loại bỏ các phân tử thuận trái và chỉ sử dụng các phân tử thuận phải (các phân tử có tác dụng tích cực), ta sẽ có một loại thuốc mới rất hiệu quả, không gây tác hại cho các thai nhi!

Một bài học tuyệt vời!

Bài học ấy ngay lập tức đặt ra bài toán lớn cho dược lý học và công nghiệp dược phẩm hiện đại: Nghiên cứu loại bỏ đồng phân có hại, chỉ sản xuất ra những loại thuốc chứa đồng phân có lợi cho sức khỏe của con người!

Một lần nữa, Định luật Pasteur về tính bất đối xứng của sự sống lại đưa ra một lời khuyên sâu sắc, mà nhiều người chậm tiếp thu:

Sự sống “ưa” bất đối xứng – sự sống “ưa” thực phẩm và dược phẩm chiral bất đối xứng!

DƯỢC PHẨM CHIRAL

Bài báo “Chiral Drugs: An Overview[5] (Tổng quan về Thuốc Chiral) của Lien Ai Nguyen, Hua He, và Chuong Pham-Huy trên Tạp chí Khoa học Y-Sinh Quốc tế, viết tắt là IJBS (International Journal of Biomedical Science) Số Tháng 6 năm 2006, 2(2): 85–100, viết:

Hóa học chiral được Louis Pasteur, một nhà hóa học và sinh vật học người Pháp, lần đầu tiên khám phá ra năm 1848 khi ông tách bằng tay hai đồng phân của natri amoni tartrat. Tuy nhiên, phải đợi khoảng một thế kỷ sau đó người ta mới nhận thấy hiện tượng chirality đóng một vai trò quan trọng không chỉ trong đời sống của động thực vật mà còn trong các ngành công nghiệp dược phẩm, nông nghiệp và hóa chất khác.

Tất cả các protein, enzyme, acid amin, carbohydrate, nucleoside và một số alkaloid và hormone đều là hợp chất chiral. Trong các ngành công nghiệp dược phẩm, 56% thuốc hiện đang được sử dụng là các sản phẩm chiral và 88% trong số những loại thuốc còn lại được bán trên thị trường dưới dạng các thuốc hỗn hợp racemic bao gồm một hỗn hợp cân bằng hai đồng phân đối xứng gương. Trái ngược với các sản phẩm nhân tạo chứa 2 phân tử chiral đối xứng gương với nhau, tất cả các hợp chất tự nhiên đều ở dạng có một phân tử chiral duy nhất, ví dụ, tất cả các acid amin tự nhiên là đồng phân trái (L: levorotatory) cũng như tất cả các loại đường tự nhiên (carbohydrate) là đồng phân phải (D: dextrorotatory). Mặc dù các đồng phân có công thức hóa học giống nhau, hầu hết các đồng phân đối xứng gương của thuốc hỗn hợp racemic thể hiện sự khác biệt rõ rệt về hoạt tính sinh học như dược lý, độc tính, dược động học, tính chuyển hóa, v.v … Một số cơ chế của các đặc tính này cũng đã được giải thích. Do đó, điều quan trọng là phải thúc đẩy việc phân tách chiral [tức là phân tách hai đồng phân thành hai nhóm riêng rẽ, PVHg] và phân tích thuốc racemic trong ngành dược phẩm cũng như trong phòng khám để loại bỏ các đồng phân không mong muốn khỏi quá trình bào chế và tìm ra một phương pháp điều trị tối ưu và một biện pháp kiểm soát điều trị phù hợp cho bệnh nhân.

Chirality hiện là một chủ đề hàng đầu trong những nghiên cứu hàn lâm cũng như phát triển dược phẩm. Phân tích vai trò quan trọng của việc phân tách chiral, Giải Nobel Hóa học 2001 đã được trao cho ba nhà khoa học:

Tiến sĩ William S. Knowles và Pr. K. Barry Sharpless ở Hoa Kỳ và Pr. Ryori Nyori ở Nhật Bản,

vì sự phát triển của họ trong việc tổng hợp các phân tử bất đối xứng bằng cách sử dụng chất xúc tác bất đối xứng trong sản xuất thuốc hoặc hóa chất có một loại phân tử chiral duy nhất.

Nhờ vào một loạt các công nghệ mới để phân tách chiral, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) gần đây đã khuyến nghị đánh giá hoạt động của từng đồng phân đối xứng gương đối với các loại thuốc racemic trong cơ thể và thúc đẩy sự phát triển của các loại thuốc chiral mới dưới dạng chỉ có một phân tử chiral duy nhất.

Ngày 27/10/1997, Tạp chí SCIENTIFIC AMERICAN[6] cũng cho ra mắt một bài báo về chủ đề bất đối xứng phân tử trong định hướng phát triển dược phẩm hiện đại. Bài báo dẫn lời của James R. Paulson, Giáo sư hóa học tại Đại học Wisconsin ở Oshkosh, Mỹ, nói:

Đôi khi hai phân tử trông giống nhau khi bạn vẽ chúng trên giấy, nhưng chúng thực sự khác nhau về không gian ba chiều. Khả năng này nảy sinh bất cứ khi nào một nguyên tử carbon (hầu như luôn tạo thành bốn liên kết với các nguyên tử khác) có bốn liên kết đơn với bốn nhóm khác nhau. Bởi vì có hai cách mà bốn nhóm có thể được sắp xếp xung quanh nguyên tử carbon trong không gian ba chiều, và chúng tôi gọi nó là “nguyên tử carbon bất đối xứng”.

Nhiều phân tử tìm thấy trong sinh vật, bao gồm DNA và protein, có các nguyên tử carbon bất đối xứng. Ví dụ, đường đơn giản glyceraldehit có nguyên tử carbon bất đối xứng. Vì vậy, thực sự có hai phân tử, D-glyceraldehyde và L-glyceraldehyde. Hai phân tử này là hình ảnh phản chiếu gương của nhau, như bàn tay trái và bàn tay phải là hình ảnh phản chiếu gương của nhau. Do đó, chúng tôi gọi chúng là dạng “bên phải” và “bên trái” của phân tử.

Đường trong tự nhiên chỉ có một loại phân tử dạng D (thuận tay phải)… Các acid amin có trong tự nhiên, từ đó protein được hình thành, tồn tại ở dạng (L) thuận tay trái.

Hai phân tử phản chiếu gương tương tác giống hệt nhau với các phân tử đối xứng khác, nhưng chúng tương tác khác nhau với các phân tử không đối xứng khác như protein và DNA. Điều này là do chúng có hình dạng khác nhau trong không gian ba chiều, và nó khiến chúng có các hoạt động sinh học khác nhau.

Điều này có lẽ được hiểu tốt nhất bằng cách ví von tương tự với tay phải và tay trái. Cả hai tay tương tác giống nhau với một vật đối xứng như bút chì, gậy bóng chày hoặc vợt tennis. Nhưng chúng tương tác khác nhau với các vật thể không đối xứng như găng tay trái hoặc gậy đánh gôn thuận tay phải.

Sự bất đối xứng trong các phân tử là rất quan trọng trong thiết kế thuốc, vì thuốc phải tương tác với các protein cụ thể hoặc các phân tử khác trong cơ thể. Thuốc được phân lập từ các nguồn tự nhiên thường bao gồm các phân tử bất đối xứng một cách tự nhiên. Tuy nhiên, việc tổng hợp các loại thuốc bất đối xứng mới trong phòng thí nghiệm là rất khó khăn. Ví dụ, thuốc thalidomide tồn tại ở hai dạng, D và L – một là thuốc an thần cực mạnh, trong khi dạng kia gây dị tật bẩm sinh. Vào những năm 1950 và 1960, khi loại thuốc này gây ra một đợt phát ban dị tật bẩm sinh khủng khiếp ở Anh, người ta không thể tách hai loại thuốc này ra. Các nhà nghiên cứu trong các công ty dược phẩm hiện đang khám phá ra những cách phát triển các loại thuốc mới với tính tiện dụng cụ thể.

Đáng tiếc là bài báo trên Tạp chí Scientific American không có một lời nào nhắc đến Louis Pasteur, và càng không nhắc đến Định luật Pasteur, mặc dù tất cả những khái niệm mà họ nhắc đến trong bài báo đều từ Pasteur mà ra. Tại sao họ (Scientific American) không fair-play như vậy? Không khó để hiểu thái độ này: họ sợ Định luật Pasteur, vì định luật này cho thấy Thuyết tự sinh của Thuyết tiến hóa là bất khả thi!

KẾT LUẬN

1/ Tôi khá ngạc nhiên khi thấy Giải Nobel Hóa học 2021 vừa được trao tặng cách đây vài ngày có những điểm gần như “lặp lại” Giải Nobel Hóa học 2001. Cả hai đều trao tặng cho những công trình về chất xúc tác bất đối xứng nhằm tạo ra dược phẩm chiral bất đối xứng. Nhưng từ ngạc nhiên tôi chuyển sang vui mừng, vì điều đó cho thấy ý nghĩa trọng đại của dược phẩm chiral bất đối xứng, đồng thời khẳng định vai trò nền tảng của Định luật Pasteur trong dược lý học và công nghiệp dược phẩm hiện đại.

2/ Thảm kịch Thalidomide “vô tình” đã nhắc nhở nhân loại rằng sự sống “ưa” đặc trưng bất đối xứng – bản thân sự sống chứa đựng các phân tử chiral bất đối xứng và nó cũng “ưa” những loại thực phẩm và dược phẩm chiral bất đối xứng! Đó chính là thông điệp của Định luật Pasteur về tính bất đối xứng của sự sống!

3/ Tại sao sự sống “ưa” bất đối xứng? Hãy hỏi Bà Mẹ Tự Nhiên (The Mother Nature) / hoặc Ông Trời / Đấng Sáng Tạo / Nhà Thiết kế Sự Sống / Nhà Lập trình Sự Sống. Rõ ràng là sự sống đã được định hướng, hoặc được thiết kế để nó khác biệt với vật chất vô sinh!

4/ Liệu có thể chế tạo ra sự sống từ vật chất vô sinh không? KHÔNG! Vì sự sống đòi hỏi thông tin định hướng (bản thiết kế). Thông tin ấy là “mã DNA”, mà Francis Collins gọi là “Ngôn ngữ của Chúa”. Không có mã DNA thì dù vật chất vô sinh có tương tác với nhau trong thời gian vô hạn cũng không thể tạo ra cỗ máy sự sống. Tương tự như con khỉ gõ computer trong thời gian vô hạn cũng không bao giờ tạo ra được câu nói sau đây:

Sự sống ưa bất đối xứng, do đó khoa học về dược phẩm phải áp dụng Định luật Pasteur về tính bất đối xứng để chế tạo ra các loại dược phẩm chiral bất đối xứng, nhằm loại trừ đồng phân có hại, và chỉ sử dụng một phân tử chiral duy nhất có lợi, trong 2 đồng phần có thể có”.

Câu nói này rõ ràng là chỉ có thể được viết ra từ một nguồn trí tuệ thông minh, đó là con người. Tương tự, mã DNA cũng phải xuất phát từ một NGUỒN TRÍ TUỆ SIÊU THÔNG MINH! Bạn muốn gọi trí tuệ siêu thông minh ấy là gì thì tùy bạn, đó chỉ là vấn đề từ ngữ, nhưng bạn khó mà chối cãi rằng không có trí tuệ siêu thông minh.  

5/ Câu chuyện về dược phẩm chiral làm tôi nhớ lại phát biểu của Joseph Lister, nhà phẫu thuật trứ danh người Anh trong thế kỷ 19, trong lễ mừng sinh nhật lần thứ 70 của Louis Pasteur được tổ chức tại Đại học Sorbonne, Paris, ngày 27/12/1892:

Tôi có đặc ân lớn lao được chuyển tới ngài lòng biết ơn và sự kính trọng từ tất cả những người làm việc trong y khoa và ngành phẫu thuật; thật đúng đắn khi nói rằng, trong tất cả mọi người trên thế giới ngày nay, y khoa nợ ngài nhiều nhất … Trong nhiều thế kỷ, (nguyên nhân) bệnh truyền nhiễm đã bị che phủ dưới một tấm màn đen tối. Khi khám phá nguồn gốc vi khuẩn của bệnh tật, ngài đã vén bức màn đen tối đó lên!

Joseph Lister là một nhà phẫu thuật lỗi lạc. Phát biểu của ông được xem như phát biểu của giới y khoa dành cho Pasteur.

Năm tới, ngày 27/12/2022 sẽ là dịp kỷ niệm tròn 200 năm ngày sinh của Louis Pasteur. Liệu sẽ có một nhà dược lý học nào đứng lên phải biểu một lời tương tự như Joseph Lister để tỏ lòng biết ơn Louis Pasteur vì những đóng góp của ông cho dược lý học hiện đại không?

Tôi mong chờ điều đó. Trong khi chờ đợi, bài báo “Về Giải Nobel Hóa học 2021” đã nhận được một comment tuyệt vời của độc giả có một nickname rất hay là Vaccine2021:

Có thể nói các định luật và phát minh của L. Pasteur có tầm vóc ngang hàng (nếu không muốn nói là có giá trị hơn hẳn về ý nghĩa nhân văn) với các phát minh vĩ đại nhất của loài người: Định lý Bất toàn của K. Gödel, Thuyết tương đối của Einstein, Thuyết Lượng tử và Nguyên lý Bất định trong Cơ học lượng tử, Cơ học cổ điển Newton, Các phương trình điện từ của J. C. Maxwell v.v…

Tôi biết độc giả này. Đó là một Tiến sĩ khoa học, hiểu biết rộng. Tôi cho rằng đó là một đánh giá công bằng.

Riêng tôi, tôi coi bài viết hôm nay về thảm kịch Thalidomide và dược phẩm chiral là một nén hương tưởng nhớ tới con người kỳ lạ và siêu phàm Louis Pasteur – người sinh ra để mang lại sức khỏe và hạnh phúc cho nhân loại!

 

DJP, Sydney 16/10/2021


[1] Trả lời của Google: Chiral – asymmetric in such a way that the structure and its mirror image are not superimposable.

[2] In living organisms, one typically finds only one of the two enantiomers of a chiral compound. For that reason, organisms that consume a chiral compound usually can metabolize only one of its enantiomers. For the same reason, the two enantiomers of a chiral pharmaceutical usually have vastly different potencies or effects.

[3] https://www.smh.com.au/national/thalidomide-animal-tests-no-answer-20120728-23330.html

[4] https://viethungpham.com/2019/09/08/genetic-topological-space-khong-gian-topo-di-truyen-hoc/

[5] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC3614593/

[6] https://www.scientificamerican.com/article/why-do-some-chemicals-hav/

6 thoughts on “From Thalidomide Tragedy to Chiral Pharmaceuticals / Từ Thảm kịch Thalidomide đến Dược phẩm Chiral

  1. Trời ơi, tại sao thảm kịch Thalidomide xảy ra từ giữa thế kỷ 20 mà bây giờ mới được giới thiệu trên trang của chú Hưng? Có trang nào khác nói về thảm kịch này chưa?
    Cám ơn chú Hưng đã mang sự thật này đến cho mọi người biết.
    Hóa ra thảm kịch này xảy ra vì loài người chậm hiểu điều ông Pasteur nói từ năm 1848 rằng sự sống “ưa” bất đối xứng – sự sống “ưa” những hợp chất chỉ có 1 phân tử trong 2 đồng phân có thể có, điều Pasteur đã nói rõ ràng từ năm 1848.
    Thật may mắn vì chúng ta sống trong giai đoạn “hậu Thalidomide”, khi dược phẩm đã biết phải chế tạo ra loại thuốc bất đối xứng chỉ có 1 đồng phân có ích và loại bỏ đồng phân có hại.
    Tôi rất tán thành độc giả Vaccine2021 khi nói rằng các định luật và phát minh của L. Pasteur có tầm vóc ngang hàng (nếu không muốn nói là có giá trị hơn hẳn về ý nghĩa nhân văn) với các phát minh vĩ đại nhất của loài người: Định lý Bất toàn của K. Gödel, Thuyết tương đối của Einstein, Thuyết Lượng tử và Nguyên lý Bất định trong Cơ học lượng tử, Cơ học cổ điển Newton, Các phương trình điện từ của J. C. Maxwell v.v…
    Tôi xin cùng thắp nén hương tưởng nhớ tới “con người kỳ lạ và siêu phàm Louis Pasteur – người sinh ra để mang lại sức khỏe và hạnh phúc cho nhân loại!”
    Một lần nữa cảm ơn chú Hưng vì bài viết có một không hai!
    BM

    Thích

  2. Tuyệt vời ! Bài viết quá hay ! Hay cả về mặt lịch sử lẫn khoa học!
    Trang nhà của chú Hưng luôn luôn có những thông tin độc đáo mà tất cả các trang khác đều không có. Cám ơn chú Hưng vì những món quà thông tin và khoa học đặc sắc chú mang đến cho cộng đồng .
    Tôi có cảm giác rất giống bạn Bình Minh : tại sao thảm kịch Thalidomide xảy ra từ những năm 1950 rồi mà chúng ta không biết . Ai đã che đậy những sự thật này ?
    Và một lần nữa , tôi rất kinh ngạc khi thấy định luật bất đối xứng của Pasteur lại có mặt trong dược phẩm hiện đại. Thảm kịch Thalidomide xuất phát từ 2 thứ:
    1/ Lòng tham của các ông chủ dược phẩm
    2/ Sự ngu dốt của con người : trong khi các định luật của Pasteur thì không thèm học, thậm chí còn che đậy không muốn mọi người biết , nhưng lại chạy theo một thứ khoa học giả cầy là học thuyết Đác-uyn. Cái ngu ấy trở thành tội lỗi trong những thảm kịch như Thalidomide.
    3/ Ngày nay dược phẩm bắt buộc phải áp dụng định luật bất đối xứng của Pasteur nhưng người ta rất vô ơn với Pasteur, như chú Hưng đã phân tích trong bài.
    Một lần nữa cám ơn chú Hưng vì bài báo tuyệt vời.
    Thiên Minh

    Thích

  3. 1. Vào khoảng 20 năm trước, tôi có được xem một bộ phim trên chương trình VTV2 của Đài truyền hình Việt Nam kể về thảm họa do chất Thalidomide gây ra.
    Phim nói về chuyến “hành hương” của một cô gái Nhật xinh đẹp tìm đến nhà máy dược phẩm của Công ty đã sản xuất ra chất Thalidomide. Chuyến đi này của cô cũng giống như chuyến “hành hương” của các nạn nhân Holocaust đến các trại tập trung của Hitler trong Thế chiến II. Đích đến của những cuộc hành hương này không phải là những nơi linh thiêng tôn giáo mà là những địa điểm chết chóc khủng khiếp vẫn còn ám ảnh các nạn nhân.
    Phải chăng “cái ác” cũng có một “sức hút ma lực” buộc con người phải để tâm nghiên cứu về nó?
    Trong thai kỳ, mẹ của cô gái Nhật này đã sử dụng Thalidomide được quảng cáo như một chất an thần, chống cảm cúm.
    Cô gái được sinh ra mà không có hai bàn tay. Giờ đây cô lái ô tô với hai bàn tay giả tới “chiêm ngưỡng vẻ đẹp” của cái nhà máy tử thần – nơi sản xuất ra dược phẩm có tên là Thalidomide.
    Câu chuyện trên làm tôi nhớ đến chất Dioxin – một trong những chất độc khủng khiếp nhất mà con người có thể làm ra. Dioxin không chỉ gây tác hại cho thế hệ F0, mà còn di hại cho nhiều thế hệ tiếp theo.
    Nguyên nhân của những câu chuyện buồn này ở đâu?
    Chúng ta có thể trả lời: Đó là do sự ngu dốt + vô minh + bất cẩn + lòng tham + … của con người.
    2. Từ năm 1848, Louis Pasteur đã tìm ra một định luật phổ quát về tính “bất đối xứng của sự sống rồi ông khái quát hóa cho toàn vũ trụ. Nhưng cũng như các định luật về di truyền của G. Mendel, chúng bị “LÃNG QUÊN” trong nhiều năm. Đương thời, không ai hiểu được giá trị khoa học và ý nghĩa của những định luật đó. Nhưng đến hôm nay thì không thể “lãng quên” được nữa rồi!
    Giải Nobel Hóa học 2021 và câu chuyện về chất Thalidomide một lần nữa giúp chúng ta hiểu được giá trị khoa học và tầm vóc lớn lao của những phát minh của Louis Pasteur. Từ 1848 đến nay đã là 173 năm! Trong thời gian này nhân loại được chứng khiến 2 KHÁM PHÁ VĨ ĐẠI:
    2.1) Năm 1848: Louis Pasteur khám phá ra đặc trưng bất đối xứng của sự sống, chỉ ra rằng sự sống chỉ chứa một đồng phân trong 2 đồng phân đối xứng gương có thể có. Đó là một định luật tầm cỡ bao trùm vũ trụ!
    Bài báo về Thalidomide của tác giả Phạm Việt Hưng đã diễn tả định luật đó một cách DỄ HIỂU là: SỰ SỐNG “ƯA” BẤT ĐỐI XỨNG!
    2.2) Từ sau thảm kịch Thalidomide đến nay, ngành dược phẩm đã khám phá ra rằng sự sống không chỉ “ưa” thực phẩm bất đối xứng, mà cũng “ưa” DƯỢC PHẨM BẤT ĐỐI XỨNG.
    Đó là bài học xương máu từ Thảm kịch Thalidomide – những dược phẩm chứa cả 2 đồng phân trái + phải với tỷ lệ 50/50 chứa đựng những nguy cơ tiềm tàng hủy hoại sức khỏe của con người!
    Hơn bao giờ hết, khoa học dược phẩm phải thấu triệt định luật bất đối xứng của sự sống, và chúng ta lại mắc nợ Pasteur nhiều hơn bao giờ hết: Ông không chỉ cứu nhân loại vì khám phá ra vi trùng, công nghệ thanh trùng, vaccine … mà còn tạo ra nền tảng hóa học cho dược phẩm hiện đại!.

    Thích

  4. Pingback: Từ Thảm kịch Thalidomide đến Dược phẩm Chiral – Tổng hợp tin tức đầy đủ, được cập nhật từ nhiều nguồn trên toàn thế giới.

  5. Không thể tin nổi việc ca ngợi thuốc Thalidomide mà không hề có kiểm nghiệm thực tiễn nào trên người lại xảy ra ở Đức và Anh, 2 cường quốc đầu bảng.

    Nền dược phẩm có lẽ đi đến cùng sẽ gặp nền thực phẩm bác Hưng nhỉ. Vì dược phẩm là cái ngọn mà thực phẩm là cái gốc đối với sức khỏe con người. Nói về thực phẩm còn nhiều tiêu cực hơn nữa. Những chú gà sinh trưởng trong vòng 2 tháng không có ánh sáng, những chú heo và bò chỉ ăn rồi nằm, nằm rồi đứng, không được đi lại; thực phẩm biến đổi gen được tung hô; máy bay rải hóa chất khắp các cánh đồng được ca tụng… Họ đều không biết, hoặc có khi cố tình không biết điều gì thực sự đã thay đổi trong các phân tử và cấu trúc của đồ ăn và thuốc uống. Đến một lúc, ngay cả ngành thực phẩm cũng sẽ phải mang ơn Pasteur, và có lẽ là tất cả những mảng nào liên quan đến hóa-sinh và sức khỏe con người.

    Cám ơn bác đã viết bài này, con chưa từng nghe về thảm họa Thalidomide!

    Thích

Trả lời

Điền thông tin vào ô dưới đây hoặc nhấn vào một biểu tượng để đăng nhập:

WordPress.com Logo

Bạn đang bình luận bằng tài khoản WordPress.com Đăng xuất /  Thay đổi )

Google photo

Bạn đang bình luận bằng tài khoản Google Đăng xuất /  Thay đổi )

Twitter picture

Bạn đang bình luận bằng tài khoản Twitter Đăng xuất /  Thay đổi )

Facebook photo

Bạn đang bình luận bằng tài khoản Facebook Đăng xuất /  Thay đổi )

Connecting to %s